Витамин К редуктаза (VKORC1). Выявление мутации T7481C (регуляторная область гена) [ХЕЛИКС]

Маркер связан с изменением метаболизма витамина К и чувствительности к варфарину. Исследуется для оценки эффективности лечения варфарином.

Название гена

VKORC1 OMIM *608547

Локализация гена на хромосоме

16p11.2

Функция гена

Ген VKORC1 кодирует субъединицу 1 витамин К - эпоксид-редуктазного комплекса (vitamin К epoxide reductase complex, subunit 1) – трансмембранного белка, основного фермента цикла витамина К и «мишени» для препарата варфарина.

Генетический маркер T7481C

Участок регуляторной области ДНК гена VKORC1, в которой происходит замена нуклеотида тимина (Т) в позиции 7481 на цитозин (С), обозначается как генетический маркер T7481C (альтернативное название – rs2359612 A > G).

Возможные генотипы

• Т/Т
• Т/С
• С/С

Частота встречаемости в популяции

Аллель Т встречается у европейцев с частотой от 37 до 46 %.

Ассоциация маркера с метаболизмом лекарственных препаратов

Исследуется для выявления физиологической эффективности применения препаратов антикоагулянтов из класса кумаринов (варфарина).

Описание

Для предупреждения и лечения тромбоэмболических осложнений наиболее часто применяется препарат варфарин («Кумадин»). Он назначается для продолжительного приема в серии случаев, связанных с повышенной свертываемостью крови, а также в послеоперационный период с целью предотвратить образование тромбов вследствие хирургического вмешательства. Часто практикуется назначение препарата людям, перенесшим инсульты, инфаркт миокарда.

Ген VKORC1 кодирует субъединицу 1 витамин К – эпоксид-редуктазного комплекса (vitamin К epoxide reductase complex, subunit 1) – трансмембранного белка, основного фермента, активирующего витамин К.

Витамин К поступает в организм человека в неактивной форме, с помощью данного белка происходит его активация, которая необходима для модификации белков свертывающей и противосвертывающей системы крови. Дефицит активированного витамина К может приводить к кровотечениям, особенно на фоне приема варфарина, который ингибирует фермент VKORC, связываясь с ним и блокируя его работу.

Одной из причин дефицита активированного витамина К и замедления процесса свертывания крови является изменение в гене VKORC1, приводящее к снижению синтеза фермента.

Участок в регуляторной области гена VKORC1 (интрон 2), в которой происходит замена нуклеотида тимина (Т) в позиции 7481 на цитозин (С), обозначается как генетический маркер T7481C (альтернативное название rs2359612 A > G) и приводит к снижению функции фермента, являющегося фармацевтической «мишенью» препаратов группы кумаринов. Поэтому при лечении пациентов варфарином (производное кумарина) важно оценивать влияние полиморфизма гена VKORC1 для расчета адекватной дозы препарата. Так, в исследованиях Arnold ML et al было показано, что достижение терапевтического эффекта варфарина у пациентов с генотипом T/T наблюдалось через 3,2 дня, у пациентов с генотипом Т/С – через 4,4 дня, а у пациентов с генотипом С/С – через 6,5 дней. Таком образом, можно сделать вывод, что аллель Т ассоциирован с возможностью применения меньшей дозы варфарина по сравнению с аллелем C.

В сочетании с оценкой активности гена VKORC1 для расчета адекватной дозы лекарственных препаратов необходим также анализ генов CYP. Так как для достижения эффекта лекарственных препаратов в организме нужна их биоактивация (трансформация в активную форму) системой ферментов цитохрома Р450 (CYP), важно исследовать полиморфизм гена CYP2C9. В европейской популяции часто встречаются аллели этого гена, кодирующие образование ферментов со сниженной или отсутствующей функцией, что является причиной осложнений на фоне приема антикоагуляционных препаратов.

Интерпретация результатов

Можно выделить 3 варианта генотипа:

• Т/Т – пациентам с генотипом ТТ, проходящим лечение варфарином, требуется меньшая доза препарата, по сравнению с пациентами с генотипами ТС и СС;
• Т/С – пациентам с генотипом ТС, проходящим лечение варфарином, требуется меньшая доза препарата, по сравнению с пациентами с генотипом СС;
• С/С – пациентам с генотипом СС, проходящим лечение варфарином, требуется большая доза препарата, по сравнению с пациентами с генотипами ТС и ТТ.

На основании выявленного генотипа в комплексе с другими генетическими, анамнестическими, клиническими и лабораторными данными врач может выбрать соответствующую стратегию лечения.

Важные замечания

Для данного маркера не существует понятия «норма» и «патология», т. к. исследуется полиморфизм гена.

Услуги по взятию (сбору) биоматериала

Венозная кровь

Буккальный (щечный) эпителий

Срок выполнения

5 суток

Методы

Полимеразная цепная реакция в режиме реального времени

Тип биоматериала и способы взятия

На дому: возможно взятие биоматериала сотрудником мобильной службы.

В Диагностическом центре: взятие, либо самостоятельный сбор биоматериала осуществляется в Диагностическом центре.

Самостоятельно: сбор биоматериала осуществляется самим пациентом (моча, кал, мокрота и т.п.). Другой вариант – образцы биоматериала предоставляет пациенту врач (например, операционный материал, ликвор, биоптаты и т.п.). После получения образцов пациент может как самостоятельно доставить их в Диагностический центр, так и вызвать мобильную службу на дом для передачи их в лабораторию.

Литература

• Arnold ML, Grond-Ginsbach C, Kloss M, Di Mascio MT, Veltkamp R, Ringleb P, Lichy C. Pharmacogenetic testing for guiding de novo phenprocoumon therapy in stroke patients.Cerebrovasc Dis. 2009;28(5):468-71.