Цитохром P450, семейство 2, субсемейство C, полипептид 9 (CYP2C9). Выявление мутации A1075C (Ile359Leu)

Маркер связан с особенностями метаболизма лекарственных препаратов в печени.

Исследуется для выявления физиологической эффективности применения препаратов "Варфарин", "Толбутамид", "Глипизид", "Глибенкламид","Фенитоин", "Аценокумарол".

Название гена

CYP2C9 OMIM *601130

Локализация гена на хромосоме

10q23.33

Функция гена

Ген CYP2C9 кодирует фермент CYP2C9 – изофермент семейства цитохрома P450, участвующий в метаболизме ряда лекарственных препаратов в печени.

Генетический маркер A1075C

Участок ДНК гена CYP2C9, в котором происходит замена аденина (А) в позиции 1075 на цитозин (С), обозначается как генетический маркер А1075С.

Основной аллель (1075А) - CYP2C9*1.

Минорный аллель (1075С) - CYP2C9*3.

Возможные генотипы

• *1/*1
• *1/*3
• *3/*3

Частота встречаемости в популяции

Аллель CYP2C9*3 встречается у европейцев с частотой 6%.

Ассоциация маркера с метаболизмом лекарственных препаратов

Исследуется для выявления физиологической эффективности применения препаратов: пероральных антикоагулянтов из класса кумаринов (варфарин), производных сульфонилмочевины, ненаркотических анальгетиков (теноксикам, флурбипрофен, лорноксикам, пироксикам), лозартана и ирбесартана (блокаторы рецепторов ангиотензина II).

Описание

Для предупреждения и лечения тромбоэмболических осложнений наиболее часто применяется препарат варфарин ("Кумадин"). Он назначается для продолжительного приема в серии случаев, связанных с повышенной свертываемостью крови, а также в послеоперационный период в целях предотвращения образования тромбов вследствие хирургического вмешательства. Часто практикуется назначение препарата людям, перенесшим инсульты, инфаркт миокарда.

Для достижения эффекта лекарственных препаратов необходима их биоактивация в организме (трансформация в активную форму) в клетках печени (гепатоцитах) системой ферментов цитохрома Р450 (CYP). Гены, кодирующие эти ферменты, полиморфны, причем часто встречаются аллели, кодирующие образование ферментов со сниженной или отсутствующей функцией.

На активность цитохромов, помимо особенностей строения кодирующих их генов, оказывают влияние такие факторы, как возраст, масса тела, образ жизни, вредные привычки, особенности диеты, сопутствующие заболевания, прием лекарственных препаратов. Эти факторы отвечают за формирование индивидуальных особенностей работы ферментов Р450 и определяют характер метаболизма большинства лекарств. Главным ферментом биотрансформации непрямых антикоагулянтов является изофермент цитохрома Р450 CYP2C9.

Ген CYP2C9 локализован на 10-й хромосоме в участке 10q23.33. Существуют варианты гена (аллели) CYP2C9, кодирующие образование фермента со сниженной или отсутствующей функцией. Вариант гена, несущий точечную замену аденина на цитозин в позиции 1075 (A1075C), ведет к снижению метаболической активности фермента и обозначается как CYP2C9*3. Замена одного нуклеотида влечет за собой замену аминокислоты изолейцина на лейцин (Ile359Leu) в ферменте CYP2C9. Таким образом, синтезируется фермент с измененной функцией, активность которого составляет менее 5% от активности фермента *1. Основной (неизмененный) вариант гена обозначается как CYP2C9*1.

Наиболее распространен генотип, обуславливающий нормальный метаболизм варфарина и обозначающийся как CYP2C9 *1/*1.

Генетический маркер CYP2C9*3 (генотипы *3/*3 и *3/*1) связан с изменением функциональной активности фермента цитохрома P450, что снижает скорость выведения варфарина из организма. Наличие у пациента аллеля *3 приводит к существенному снижению активности изофермента цитохрома, что увеличивает антикоагуляционный эффект препаратов до 7 раз и может служить причиной развития таких осложнений, как обширные внутренние кровотечения и эпизоды чрезмерной гипокоагуляции.

Интерпретация результатов

На основании генотипа CYP2C9 (A1075С) можно выделить три варианта активности CYP2C9:

• *1/*1 – нормальная функция фермента
• *1/*3 – сниженная функция фермента
• *3/*3 – значительно сниженная функция фермента

На основании выявленного генотипа в комплексе с другими генетическими, анамнестическими, клиническими и лабораторными данными врач может выбрать соответствующую стратегию лечения.

Диагностическая значимость

На работу фермента также влияет замена нуклеотида цитозина на тимин в позиции 430, поэтому рекомендуется проводить исследование:

• Цитохром P450, семейство 2, субсемейство C, полипептид 9 (CYP2C9). Выявление мутации C430T (Arg144Cys)

Исследование рекомендуется проводить в комплексе:

• Выявление биологически оптимальной дозы приема препарата варфарина

Важные замечания

Для данного маркера не существует понятия «норма» и «патология», т. к. исследуется полиморфизм гена.

Услуги по взятию (сбору) биоматериала

• Венозная кровь
• Буккальный (щечный) эпителий

Срок выполнения

до 5 суток

Методы

Полимеразная цепная реакция в режиме реального времени

Тип биоматериала и способы взятия

Тип	На дому	В центре	Самостоятельно
Буккальный (щечный) эпителий	да	да
Венозная кровь	да	да

На дому: возможно взятие биоматериала сотрудником мобильной службы.

В диагностическом центре: взятие, либо самостоятельный сбор биоматериала осуществляется в диагностическом центре.

Самостоятельно: сбор биоматериала осуществляется самим пациентом (моча, кал, мокрота и т.п.). Другой вариант – образцы биоматериала предоставляет пациенту врач (например, операционный материал, ликвор, биоптаты и т.п.). После получения образцов пациент может как самостоятельно доставить их в диагностический центр, так и вызвать мобильную службу на дом для передачи их в лабораторию.