Витамин К редуктаза (VKORC1). Выявление мутации C(-1639)T (регуляторная область гена)

Маркер связан с изменением метаболизма витамина К и чувствительности к варфарину. Исследуется при расчете эффективности лечения варфарином («Варфарексом», «Мареваном») и определении риска кровотечений при нем.

Название гена

VKORC1 OMIM *608547

Локализация гена на хромосоме

16p11.2

Функция гена

Ген VKORC1 кодирует субъединицу 1 витамин К – эпоксид-редуктазного комплекса (vitamin К epoxide reductase complex, subunit 1) – трансмембранного белка, основного фермента цикла витамина К и "мишени" для препарата варфарина.

Генетический маркер C(-1639)T

Участок ДНК гена VKORC1 (регуляторная область), в котором происходит замена цитозина (С) в позиции -1639 на тимин (Т), обозначается как генетический маркер С(-1639)Т.

Возможные генотипы

• С/С
• С/Т
• Т/Т

Частота встречаемости в популяции

Аллель Т встречается у европейцев с частотой 40 %.

Ассоциация маркера с метаболизмом лекарственных препаратов

Его исследуют, чтобы выявить физиологическую эффективность применения препаратов антикоагулянтов из класса кумаринов (варфарина).

Описание

Для предупреждения и лечения тромбоэмболических осложнений наиболее часто применяется варфарин («Кумадин»). Он назначается для продолжительного приема в серии случаев, связанных с повышенной свертываемостью крови, а также в послеоперационный период с целью предотвратить образование тромбов из-за хирургического вмешательства. Часто практикуется назначение препарата людям, перенесшим инсульты, инфаркт миокарда.

Ген VKORC1 кодирует субъединицу 1 витамин К – эпоксид-редуктазного комплекса (vitamin К epoxide reductase complex, subunit 1) – трансмембранного белка, основного фермента, активирующего витамин К.

Витамин К поступает в организм человека в неактивной форме, с помощью данного белка происходит его активация, которая необходима для модификации белков свертывающей и противосвертывающей системы крови. Дефицит активированного витамина К может приводить к кровотечениям, особенно на фоне приема варфарина, который ингибирует фермент VKORC, связываясь с ним и блокируя его работу.

Одной из причин дефицита активированного витамина К и замедленного свертывания крови является изменение в гене VKORC1, приводящее к снижению синтеза фермента.

Варианты данного гена определяют скорость синтеза и концентрацию фермента в клетке. Исследуемый полиморфизм проявляется в замене основания цитозина на тимин в регуляторной области гена VKORC1. Наличие нуклеотида тимина в участке -1639 (вариант гена Т) является причиной снижения активности белкового синтеза почти в 2 раза. Таким образом, присутствие варианта гена Т, ассоциированного с дефицитом фермента, на фоне приема стандартных доз варфарина может повлечь за собой кровотечение. Поэтому исследование генетического маркера VKORC1 C(-1639)T очень значимо для определения эффективной и безопасной дозы препарата.

В сочетании с оценкой активности гена VKORC1 для расчета адекватной дозы лекарственных препаратов необходим также анализ генов CYP. Так как для достижения эффекта лекарств необходима их биоактивация в организме (трансформация в активную форму) системой ферментов цитохрома Р450 (CYP), важно исследовать полиморфизм гена CYP2C9. В европейской популяции часто встречаются аллели этого гена, кодирующие образование ферментов со сниженной или отсутствующей функцией, что является причиной осложнений при приеме антикоагуляционных препаратов.

Интерпретация результатов

Можно выделить 3 варианта генотипа по маркеру:

• C/C – нормальная концентрация фермента
• C/T – сниженная концентрация фермента
• T/T – низкая концентрация фермента

На основании выявленного генотипа в комплексе с другими генетическими, анамнестическими, клиническими и лабораторными данными врач может выбрать соответствующую стратегию лечения.

Исследование рекомендуется проводить в комплексе:

• Выявление биологически оптимальной дозы приема препарата варфарин

Важные замечания

Для данного маркера не существует понятия «норма» и «патология», т. к. исследуется полиморфизм гена.

Услуги по взятию (сбору) биоматериала

• Венозная кровь
• Буккальный (щечный) эпителий

Срок выполнения

до 5 суток

Методы

Полимеразная цепная реакция в режиме реального времени

Тип биоматериала и способы взятия

На дому: возможно взятие биоматериала сотрудником мобильной службы.

В диагностическом центре: взятие, либо самостоятельный сбор биоматериала осуществляется в диагностическом центре.

Самостоятельно: сбор биоматериала осуществляется самим пациентом (моча, кал, мокрота и т.п.). Другой вариант – образцы биоматериала предоставляет пациенту врач (например, операционный материал, ликвор, биоптаты и т.п.). После получения образцов пациент может как самостоятельно доставить их в диагностический центр, так и вызвать мобильную службу на дом для передачи их в лабораторию.