Лектин, связывающий маннозу (MBL2). Выявление мутации G161A (Gly54Asp)

Маркер связан с изменением в протекании острой фазы иммунного ответа. Исследуется для выявления предрасположенности к инфекционным заболеваниям (с тяжелым и рецидивирующим течением), связанной с дефицитом маннозсвязывающего лектина.

Имеет значение в оценке тяжести инфекционных осложнений на фоне ВИЧ-инфекции, в условиях химиотерапии, у больных муковисцидозом.

Название гена

MBL2 OMIM +154545

Локализация гена на хромосоме

10q21.1

Функция гена

Ген MBL2 кодирует маннозсвязывающий лектин (МСЛ), белок семейства коллектинов, секретируемый клетками печени и являющийся компонентом врожденного иммунного ответа.

Генетический маркер G161A

Участок ДНК в составе первого экзона гена MBL2, в котором происходит замена гуанина (G) на аденин (А) в позиции 161, называется генетическим маркером G161A. Если в данной позиции находится гуанин (G), такой вариант гена обозначается как А (основной аллель), а если аденин (А) – В-вариант (минорный аллель).

В результате данной замены в позиции 54 аминокислотной последовательности белка (в её N-терминальном домене) аминокислота глицин замещается аспарагиновую кислоту (Gly54Asp).

Возможные генотипы

• А/А
• А/В
• В/В

Частота встречаемости в популяции

Частота встречаемости В-аллеля в европейской популяции составляет 13 %.

Ассоциация маркера с заболеваниями

Инфекционные заболевания

Описание

До 10 % людей имеет предрасположенность к инфекционным заболеваниям из-за недостаточности важной составляющей системы врожденного иммунитета – маннозсвязывающего лектина (МСЛ). Он синтезируется в печени и состоит из четырех доменов: N-концевого домена (богатого цистеином), коллагеноподобного домена, С-концевого домена (связывающегося с углеводами) и соединяющего последние два домена участка – домена «шеи».

МСЛ способен связываться с сахарами на поверхности микроорганизмов, распознавая углеводы маннозу и N-ацетилглюкозамин. Таким образом запускается один из основных путей активации системы комплемента – лектиновый путь, который способствует удалению патогенов с помощью комплементопосредованного фагоцитоза.

В реакции участвуют белки, действующие вместе для уничтожения бактерий и других антигенов. МСЛ циркулирует в крови в неактивной форме. Когда он активирован, он приводит в движение цепную реакцию, конечные продукты которой способны уничтожать бактерии и другие антигены (вирусы, грибы).

Уровень МСЛ на 96 % определяется генетическими факторами. Его дефицит может возникнуть в результате одного или нескольких изменений в гене MBL2, состоящем из четырех экзонов, каждый из которых кодирует определенный домен белка МСЛ. Участок ДНК в составе первого экзона гена MBL2, где гуанин (G) заменяется на аденин (А) в позиции 161, называется генетическим маркером G161A. Если в данной позиции находится гуанин (G), такой вариант гена обозначается как А (основной аллель), а если аденин (А) – В-вариант (минорный аллель).

В результате данной замены в позиции 54 аминокислотной последовательности белка (в её N-терминальном домене) аминокислота глицин замещается на аспарагиновую кислоту (Gly54Asp) и нарушается вторичная структура белка МСЛ, что препятствует его секреции гепатоцитами. Клинико-лабораторным проявлением данного нарушения является снижение концентрации белка МСЛ в сыворотке крови.

При определении частоты гомозигот (например, В/В-генотип) по минорным аллелям гена MBL2 в группах больных иммунодефицитами и здоровых людей были выявлены достоверные различия (оценивалось одновременно три нарушения, которые могут происходить в первом экзоне гена и приводить к снижению концентрации белка). Частоты генотипов составили 8,3 % и 0,8 % соответственно. Исследователи предположили, что лица, гомозиготные по минорным аллелям, предрасположены к частым рецидивирующим инфекциям.

При снижении концентрации и изменении структуры маннозсвязывающего белка в сыворотке увеличивается риск развития тяжелых форм бактериальных и вирусных инфекций у детей и взрослых (пневмонии, отита, сепсиса, хронической диареи), повышается восприимчивость к гепатитам В и С, ВИЧ, характерно затяжное течение инфекционно-воспалительных заболеваний с рецидивами.

От концентрации МСЛ в сыворотке крови зависит не только чувствительность к различным инфекциям, но и предрасположенность к аутоиммунным (в частности, системной красной волчанке), метаболическим и сердечно-сосудистым заболеваниям (для пациентов с минорными аллелями характерно раннее начало заболевания или его более прогрессивное течение).

Также уровень МСЛ в сыворотке крови влияет на заболеваемость и выживаемость пациентов при таком наследственном заболевании, как муковисцидоз.

Выявлена ассоциация полиморфизма по маркеру G161A и развития гестационного сахарного диабета (возникающего на фоне беременности). Пациенткам с генотипом В/В и А/В чаще требуется инсулиновая терапия, и у них, как правило, рождаются мла

Интерпретация результатов

Оценка генотипа по маркеру:

• А/А – ассоциирован с нормальным уровнем МСЛ в сыворотке;
• А/В – промежуточный уровень МСЛ;
• В/В – значительно сниженный уровень МСЛ.

Результаты исследования должны интерпретироваться врачом в комплексе с другими генетическими, анамнестическими, клиническими и лабораторными данными.

Исследование рекомендуется проводить в комплексе:

• Предрасположенность к инфекционным заболеваниям. Недостаточность манноз-связывающего лектина

Услуги по взятию (сбору) биоматериала

• Буккальный (щечный) эпителий
• Венозная кровь

Срок выполнения

10 суток

Методы

Автоматическое секвенирование ДНК

Тип биоматериала и способы взятия

На дому: возможно взятие биоматериала сотрудником мобильной службы.

В Диагностическом центре: взятие, либо самостоятельный сбор биоматериала осуществляется в Диагностическом центре.

Самостоятельно: сбор биоматериала осуществляется самим пациентом (моча, кал, мокрота и т.п.). Другой вариант – образцы биоматериала предоставляет пациенту врач (например, операционный материал, ликвор, биоптаты и т.п.). После получения образцов пациент может как самостоятельно доставить их в Диагностический центр, так и вызвать мобильную службу на дом для передачи их в лабораторию.

Литература

• Lee YH, Lee HS, Choi SJ, Ji JD, Song GG. The association between the mannose-binding lectin codon 54 polymorphism and systemic lupus erythematosus: a meta-analysis update. Mol Biol Rep. 2012 May;39(5):5569-74.
• Shi J, Xie M, Wang JM, Xu YJ, Xiong WN, Liu XS. J HuazhongMannose-binding lectin two gene polymorphisms and tuberculosis susceptibility in Chinese population: a meta-analysis. Univ Sci Technolog Med Sci. 2013 Apr;33(2):166-71.
• Garred, P., Madsen, H. O., Hofmann, B., Svejgaard, A. Increased frequency of homozygosity of abnormal mannan-binding-protein alleles in patients with suspected immunodeficiency. Lancet 346: 941-943, 1995.